由中国抗癌协会主办，天津医科大学肿瘤医院、天津市抗癌协会、中国整合医学发展战略研究院承办的2023中国整合肿瘤学大会（CCHIO）于11月16日-19日在天津盛大召开。CCHIO大会聚焦肿瘤医学前沿，推动学术成果转化，引领中国肿瘤学科和合共生。本次CCHIO大会上，、龙江教授团队公布了优替德隆在胰腺癌中抗肿瘤活性的基础研究结果。该项研究成果为临床科研工作者在胰腺癌患者中应用优替德隆的探索提供了依据。本文同时也分析了该团队在研的“优替德隆注射液联合吉西他滨用于不可切除晚期胰腺癌一线化疗的多中心、单臂II期临床研究”中一例典型病例的治疗经过。值此之际，医脉通特邀该研究的主要研究者及其团队，为我们解读研究亮点数据，并结合病例阐述优替德隆在晚期胰腺癌一线治疗中的应用前景，期待可以为胰腺癌的临床治疗提供新的思考。
胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，具有病因不明、进展迅速、侵袭性强及预后不良等特点1。中国国家癌症中心2022年发布的统计数据显示，胰腺癌在国内男性恶性肿瘤发病率居第8位，女性居第12位，在恶性肿瘤死亡率中居第6位2,3。
大多数胰腺癌患者确诊时已为晚期，初诊时仅有15%~20%的患者可行手术切除，但由于胰腺癌恶性程度高，术后复发率高达85%，且这些患者往往对化疗药物表现出极高的耐药性。其5年生存率不足10%，在所有恶性肿瘤中生存率最低1,2。其中，约有90%的胰腺癌起源于腺管上皮的导管腺癌， 因而被称为胰腺导管腺癌（PADC）1。
微管是细胞骨架的重要组成部分，由α/β微管蛋白组成的异二聚体。它在细胞的多种生理过程中扮演着重要角色，干扰微管蛋白聚合和解聚可以干扰肿瘤细胞的有丝，从而抑制肿瘤生长。优替德隆是一种埃坡霉素类新型微管稳定剂，能促进微管蛋白的聚合和稳定已聚合的微管，使细胞停止在G2/M期，阻止细胞周期进展，导致细胞凋亡4。为了探索更多胰腺癌化疗方案的可能性，该项基础研究在胰腺癌细胞系和异种移植模型中验证了优替德隆的抗肿瘤活性。
利用细胞计数检测试剂盒（CCK8）、克隆形成、细胞凋亡和细胞周期分析实验等，分别探索新型化疗药物优替德隆、传统化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇）以及化疗联合方案等在体内外抗肿瘤活性。
体外研究结果显示，优替德隆能够显著抑制胰腺癌细胞增殖（PANC1和BxPC-3细胞系中IC50值分别为0.34μg/ml和0.62 μg/ml）和体外集落形成能力（1μg/ml）。流式细胞术结果显示，优替德隆可将PANC1和BxPC-3细胞阻滞在G2/M期，导致细胞凋亡，且呈剂量依赖性。在该项基础研究中，优替德隆单药在PANC1和BxPC-3细胞系中的半抑制浓度（IC50）值较低，分别为0.3388μg/ml和0.6214μg/ml。而将优替德隆与吉西他滨联用时，显著降低了吉西他滨单药的IC50值，并且未削弱对肿瘤细胞的杀伤作用。此外，与传统PDAC治疗中的紫杉醇联合吉西他滨方案相比，优替德隆联合吉西他滨在肿瘤抑制方面略有优势。免疫组化分析结果显示，优替德隆联合吉西他滨可以促进肿瘤细胞凋亡坏死（Cleaved-caspase 3强阳性），同时降低肿瘤细胞的与增殖活性（Ki67阴性）。
该项基础研究揭示了优替德隆作为PDAC患者治疗新选择的巨大潜力。此外，鉴于体内外试验的显著效果，研究者设计了一项单臂、II期临床试验，以评估优替德隆联合吉西他滨作为晚期胰腺癌患者一线化疗方案的安全性和有效性，该方案已获得上海市第一人民医院伦理委员会批准。
胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，由于胰腺癌起病隐匿、病情发展较快，目前尚无明确有效的治疗方案，基于吉西他滨的联合化疗仍是最主要的临床治疗手段。研究发现胰腺癌细胞对吉西他滨有高度化疗耐药性，因此治疗效果并不理想，而且其与细胞毒性药物的联用方案对患者有较强的机体损伤。因此，安全合理并能增加吉西他滨治疗效果的增效剂成为胰腺癌领域重点问题5。优替德隆是最新一代埃坡霉素类微管，主要通过抑制癌细胞DNA合成来抑制胰腺癌细胞的生长和存活。体外研究也显示，优替德隆能够显著抑制胰腺癌细胞的增殖和集落形成能力，在胰腺癌细胞中具有良好的抗肿瘤活性。当与吉西他滨联用时，优替德隆能够显著降低吉西他滨的IC50值，而不会削弱对肿瘤细胞的杀伤效果，且二者联合治疗效果优于传统的紫杉醇联合吉西他滨。这项优替德隆联合吉西他滨的基础研究为胰腺癌患者临床用药的选择提供了依据，并有望成为胰腺癌治疗中的新的一线治疗选择。
2023年4月11日上腹部MRI增强：胰腺体部恶性肿瘤，肝脏、骨转移、腹膜后淋巴结肿大。肝硬化，门脉高压，脾大，少量腹水。双肾多发囊肿。胆囊切除术后。
2023年4月14日病理涂片结果：（胰腺组织穿刺涂片*2张）镜下见核大异型细胞，结合临床，考虑为恶性肿瘤。
晚期一线疗程优替德隆+吉西他滨方案化疗，具体用药：注射用优替德隆35mg d1-5 + 吉西他滨1.6g d1、8，q3w。因出现4级粒细胞减少，予以减量20%。
优替德隆是我国自主研发的新一代埃坡霉素类微管稳定剂。临床前研究结果显示，优替德隆抗肿瘤活性更强，抗肿瘤谱更广6,7，其独特的作用机制还能有效避免与传统微管的交叉耐药8。此前优替德隆在乳腺癌领域的晚期适应症已获批，但在胰腺癌领域尚未进行相关研究。基于优替德隆在乳腺癌研究中的出色疗效及其在临床前研究中表现出的高度抗肿瘤活性，我们团队设计了“优替德隆注射液联合吉西他滨用于不可切除晚期胰腺癌一线化疗的多中心、单臂II期临床研究”。本病例来自这项II期临床研究，患者使用以优替德隆为基础的联合方案达到7个周期，并且持续SD，PFS＞7个月，疾病尚未发生进展，患者仍在继续给药。优于传统一线化疗方案如单药吉西他滨（中位PFS 3.7个月）和紫杉醇联合吉西他滨的PFS数据（中位PFS 5.5个月）9。同时在伴有肝脏、肺等多处转移的情况下，优替德隆的联合吉西他滨治疗亦能对转移病灶产生良好的控制。
结合体外研究和该病例的数据，初步可以看到优替德隆联合吉西他滨在晚期胰腺癌一线治疗中的潜力，进一步探索优替德隆联合治疗在晚期胰腺癌中的疗效，将为患者带来更多的临床选择和生存获益。
胰腺癌作为临床常见的消化系统恶性肿瘤，是最致命的恶性肿瘤之一。对于晚期胰腺癌患者，通常推荐进行全身化疗，以控制或延缓肿瘤进展，延长生存期，并保证生活质量。以吉西他滨为基础的联合治疗仍然是晚期胰腺癌主要治疗方案，但总体疗效不尽人意，并且患者短期就会出现耐药反应，导致了患者的预后较差，因此，寻求有效、确切的治疗方法是医学上迫切需要解决的难题。优替德隆作为疗效和安全性出色的新型埃坡霉素类微管，与吉西他滨相比能够有效突破传统化疗药物耐药和血液学毒性限制，并能够通过血脑屏障，具有更强的抗肿瘤活性。与吉西他滨联用可能具有增效的作用。期待未来优替德隆能够改变晚期胰腺癌治疗格局，造福更多胰腺癌患者。
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